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第三章 酮体与大脑：作为燃料与信号的β-羟丁酸
穿过屏障
大脑与血液之间隔着血脑屏障，这是一层紧密连接、衬在脑毛细血管内壁的细胞。葡萄糖通过专用的转运体穿过它；酮体则通过另一个家族，即单羧酸转运体（MCT），它们也运输乳酸和丙酮酸。
证据
MCT1 存在于血脑屏障的内皮细胞和星形胶质细胞中，MCT2 存在于神经元中；屏障上的 MCT1 在断食和生酮饮食时增多，在哺乳期幼崽中更多，因为以乳汁为食使它们一直处于轻度酮症 (Pierre and Pellerin 2005)。由于运输取决于浓度，大脑对酮体的摄取随血酮水平升高而增加。人体正电子发射断层扫描研究显示，在饮食和断食所能达到的范围内，脑酮体摄取大致与血酮成正比上升 (Cunnane et al. 2020)。
进入神经元后，β-羟丁酸被氧化为乙酰乙酸，活化为乙酰乙酰辅酶 A，再裂解为两分子乙酰辅酶 A。它们进入柠檬酸循环，与来自葡萄糖的乙酰辅酶 A 完全一样。从这里开始，大脑分不出它来自哪种燃料。
能占大脑燃料的多少？
第一章报告了欧文的发现：断食五到六周后，酮体约占大脑耗氧的 60%。日常断食时间表所达到的水平要低得多。
推导
一个简单的饱和模型：酮体在大脑燃料中的份额 ，取 mM，使模型在 5 mM 时给出约 60%，大致对应欧文研究中的长期断食。各种情形下的血酮是典型值，不是某一个人的测量。
K_half = 3.3 # mM at which ketones would cover half of the brain's fuel (assumed)
def ketone_share(bhb_mM):
return bhb_mM / (bhb_mM + K_half)
print("blood BHB (mM) situation share of brain fuel (model)")
for bhb, what in ((0.1, "after a normal meal"), (0.3, "overnight fast"), (0.5, "16:8, end of the fast"),
(1.0, "about 1-2 days without food"), (2.0, "about 3 days"), (5.0, "weeks of fasting")):
print(f"{bhb:14.1f} {what:32s} {ketone_share(bhb):6.0%}")
# blood BHB (mM) situation share of brain fuel (model)
# 0.1 after a normal meal 3%
# 0.3 overnight fast 8%
# 0.5 16:8, end of the fast 13%
# 1.0 about 1-2 days without food 23%
# 2.0 about 3 days 38%
# 5.0 weeks of fasting 60%
这个模型很粗糙，真实的关系因人而异，也与身体适应酮体的时间长短有关。但要紧的是数量级：在 16 小时断食结束时常见的 0.2–0.5 mM，酮体大约提供大脑燃料的十分之一，其余仍是葡萄糖。实行 16:8 的人，大脑并没有「靠酮体运转」。如果这种时间表对注意力有影响，那不太可能只来自燃料的改变。
身兼二职的分子
大约从 2010 年起，人们研究β-羟丁酸，更多是把它当作信号而非燃料。
证据
Tadahiro Shimazu、埃里克·韦尔丁（Eric Verdin）等人报告，β-羟丁酸在 1–2 mM 浓度下抑制培养细胞中的 I 类组蛋白去乙酰化酶，提高组蛋白乙酰化以及抗氧化应激基因 FOXO3A 和 MT2 的表达；断食和热量限制在小鼠肾脏中有类似作用 (Shimazu et al. 2013)。Yun-Hee Youm、维什瓦·迪克西特（Vishwa Dixit）等人报告，β-羟丁酸在小鼠和人的免疫细胞中抑制 NLRP3 炎症小体这一炎症信号复合体 (Youm et al. 2015)。约翰·纽曼（John Newman）与韦尔丁综述了这些及其他信号作用 (Newman and Verdin 2014)。
证据
并非每项发现在每个体系中都站得住。萨布丽娜·克里特（Sabrina Chriett）等人在几种细胞中比较了β-羟丁酸与结构相近的丁酸，发现丁酸是很强的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，而在相近浓度下，β-羟丁酸几乎没有这种作用 (Chriett et al. 2019)。
由此有两点提醒。第一，大多数信号作用是在 1–2 mM 或更高浓度下发现的，那是断食一两天后的水平，而不是 16 小时窗口结束时的水平。第二，细胞和小鼠研究说明β-羟丁酸能做什么；它在人脑中、在日常水平下是否这样做，是另一个问题。目前最好的总结是：酮体既是燃料也是信号，信号作用在实验室中是真实的，它在人身上有多重要尚不清楚 (Puchalska and Crawford 2017)。
饥饿、警觉与大脑的其他信号
如果在 16 小时时，燃料变化和β-羟丁酸信号都太弱，不足以解释人的感受，那还有什么在变？有好几样，没有一样简单。
饥饿本身就是警觉信号。在动物中，饥饿会增加探索活动和觅食冲动，断食时的激素，如胃饥饿素和不断下降的胰岛素，作用于与觉醒和奖赏有关的脑区。马克·马特森（Mark Mattson）等人主张，进食状态与断食状态之间日复一日的切换本身，通过这些及其他信号使大脑获益 (Mattson et al. 2018)。这一论点主要依据动物研究。
证据
一篇关于人类断食与认知的实验研究系统综述发现，结果并不一致：有些研究报告断食一天或更长时间后，复杂注意力、心理灵活性等任务的表现变差，另一些研究没有发现变化，而且大型研究很少 (Benau et al. 2014)。后来一篇关于间歇性断食与认知功能的综述认为，动物研究总体是正面的，但人类证据稀少且不一致 (Gudden et al. 2021)。
假说 · 尚未验证
尚未确立。 对健康成年人来说，16:8 时间表下注意力的任何变化，更可能来自饥饿信号、进餐时间以及睡眠和日常作息的改变，而不是酮体作为燃料。这一假说预测：在第九章的试验中，两种时间表之间的注意力差异，不能由上午的β-羟丁酸水平解释。如果在 16:8 期间，扣除睡眠的影响后，β-羟丁酸较高的日子一贯伴随较好的注意力，假说就被推翻。
参考文献
Fan, Y. (2026). Fasting, Ketones and the Metabolic Basis of Attention: Autophagy, β-Hydroxybutyrate and the Bioenergetics of Intermittent Fasting [断食、酮体与注意力的代谢基础] (Version 1.0.0). 5D Library. https://doi.org/10.5281/zenodo.23684203 · Licensed under Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International (CC BY-NC-ND 4.0).