吃掉自己的细胞

「自噬」（autophagy，意为「自己吃自己」）一词由发现溶酶体的克里斯蒂安·德迪夫（Christian de Duve）在 20 世纪 60 年代提出。在电子显微镜下，可以看到细胞用双层膜把自身内部的一部分，包括整个线粒体，包裹起来，送到溶酶体这个消化区室去分解。没有人知道细胞是怎么做到的，也不知道涉及哪些基因。这个过程发生在微小而短命的结构里，很难观察，因而很难研究。

大隅良典的实验

20 世纪 80 年代末，在东京工作的大隅良典选择了面包酵母。酵母有一个大液泡，相当于溶酶体，在普通光学显微镜下就看得见。他推想：如果酵母会自噬，送进液泡的物质会被消化得太快而看不到。于是他使用缺少液泡主要消化酶的突变株，并让它们挨饿。

大隅良典在酵母中发现的基因，在动物和植物中都有近亲，它们编码的机器现在已了解得很详细：一个感知营养、启动过程的复合体；一套构建双层膜的系统；以及一种标记膜的蛋白，酵母中叫 Atg8，哺乳动物中叫 LC3，实验室用它来测量自噬 (Mizushima and Komatsu 2011)。自噬的意义远不止于饥饿：它清除受损的线粒体和蛋白质聚集体，参与免疫和发育。自噬基因的缺陷与神经退行性疾病、炎症性疾病等相关 (Levine and Kroemer 2019)。

从酵母到人的一跃

流行的版本是这样讲的：断食开启自噬；自噬清洁细胞；所以断食清洁全身包括大脑的细胞，并延缓衰老。每一步都部分正确，但整体在人身上并未确立。薄弱环节在于时间、组织与测量。

mouse_kg, human_kg = 0.025, 70.0
# energy use per kg scales as body mass ** -1/4 (Kleiber)
scale = (human_kg / mouse_kg) ** 0.25
print(f"a mouse burns energy per kg about {scale:.1f} times faster than a human")
for mouse_h in (24, 48):
    days = mouse_h * scale / 24
    print(f"a {mouse_h} h fast in a mouse ~ {days:4.1f} days of a human's metabolic time")
# a mouse burns energy per kg about 7.3 times faster than a human
# a 24 h fast in a mouse ~  7.3 days of a human's metabolic time
# a 48 h fast in a mouse ~ 14.5 days of a human's metabolic time

能合理地说些什么

所以，这个诺贝尔故事的诚实总结是：大隅良典揭示了细胞在饥饿时如何消化自己，由此开创了一个对医学十分重要的领域。他没有证明人的断食能清洁大脑。那个问题仍然开放，第九章的试验也不试图回答它；它问的是一件可以在人身上测量的事：一种断食时间表会不会改变注意力。