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第五章 人体随机试验说了什么

前几章讨论的大多是机制:在试管、细胞、离体器官和小鼠中,酮体与禁食能做什么。这一章转向更重要的问题:在人体中,在严格的随机对照条件下,它们做了什么、没做什么。

证据最强的地方:难治性癫痫

生酮饮食作为癫痫治疗已有一百年的历史,也是证据最强的应用。

证据

尼尔等人在英国进行了一项随机对照试验,纳入 145 名 2–16 岁、每天至少发作一次且对至少两种抗癫痫药无效的儿童,随机分为立即开始生酮饮食组与三个月后再开始的对照组。三个月时,生酮饮食组中发作减少一半以上的儿童占 38%,对照组为 6% (Neal et al. 2008)。

这一应用是在医院营养师与神经科医生的严密监护下进行的医学治疗,饮食的组成、开始方式与监测都有专门的方案,与一般人自行尝试的「生酮饮食」不是一回事。

2 型糖尿病

证据

戈尔登堡等人对低碳水化合物饮食用于 2 型糖尿病的随机试验作了系统综述与荟萃分析,发现低碳水饮食在 6 个月时带来更高的糖尿病缓解率(以糖化血红蛋白低于 6.5% 等标准定义)和更多的体重下降,但到 12 个月时,多数获益减弱,证据质量也参差不齐 (Goldenberg et al. 2021)。

对使用降糖药的糖尿病患者来说,改变饮食必须与医生一起调整药物;突然大幅减少碳水化合物而不调整胰岛素或磺脲类药物,可能导致低血糖;服用 SGLT2 抑制剂的人则有酮症酸中毒的风险(见第一章)。

减重:胰岛素模型与能量平衡模型

关于肥胖,有两种对立的解释框架。碳水化合物–胰岛素模型认为,高碳水化合物饮食升高胰岛素,使能量偏向储存进脂肪组织,于是饥饿与进食增加;降低碳水化合物、降低胰岛素,即使热量不变也能促进脂肪减少 (Ludwig and Ebbeling 2018)。能量平衡模型认为,体脂的变化主要取决于能量摄入与消耗的差,饮食组成主要通过影响摄入量起作用。

两种模型可以在热量与蛋白质严格匹配的代谢舱研究中直接比较。

证据

代谢舱研究。 霍尔等人让 17 名超重或肥胖男性住在代谢病房中,先吃四周高碳水化合物的基线饮食,再吃四周热量相同、蛋白质相同的生酮饮食。改吃生酮饮食后,胰岛素明显下降,在呼吸舱中测得的每日能量消耗增加约 57 千卡(双标水法估计的增加更大,但不确定性也更大);然而,体脂的下降反而减慢,与胰岛素模型的预言相反 (Hall et al. 2016)。霍尔与郭对多项热量匹配的控制喂养研究作了荟萃分析,发现低脂饮食的能量消耗与体脂下降略多于低碳水饮食,差别很小 (Hall and Guo 2017)。

证据

自由进食。 霍尔等人的另一项住院交叉研究让 20 名成人分别自由进食两周以植物为主的低脂饮食和两周以动物性食物为主的生酮饮食,结果低脂饮食期间每日摄入的热量比生酮饮食期间少约 690 千卡;生酮饮食期间的胰岛素水平则更低 (Hall et al. 2021)。

推导

把两项研究放进比例里:代谢舱中每日约 57 千卡的能量消耗增加,如果长期持续,相当于多少脂肪?以及刘等人的限时进食试验中,体重差异的置信区间说明了什么。

# Putting two well-controlled trials in proportion.
# (1) Hall et al. (2016): 17 men in metabolic chambers, a high-carbohydrate baseline diet, then an
#     isocaloric ketogenic diet. Daily energy expenditure rose by about 57 kcal/day in the
#     respiratory chamber (doubly labelled water gave a larger, less certain estimate, ~151 kcal/day).
#     What would a sustained 57 kcal/day mean for body fat? Two ways to compute it:
#     static: 7,700 kcal per kg of fat, no adaptation (overstates long-run change);
#     dynamic: Hall et al. (2011): eventual weight change ~ 1 kg per ~22-24 kcal/day (100 kJ/day per kg,
#     or 10 kcal/day per lb) of sustained
#     imbalance, approached with a time constant of roughly a year (half after ~1 year).
import math
for dE, label in ((57, "chamber estimate"), (151, "doubly labelled water estimate")):
    static_1y = dE * 365 / 7700
    final = dE / 22
    tau_years = 1 / math.log(2)                     # half the eventual change after one year
    dyn_1y = final * (1 - math.exp(-1 / tau_years))
    print(f"{dE:3d} kcal/day ({label}): static rule {static_1y:.1f} kg in a year;"
          f" dynamic {dyn_1y:.1f} kg in a year, {final:.1f} kg eventually")
# (2) Liu et al. (2022, NEJM): 139 adults with obesity, 12 months, calorie restriction with
#     time-restricted eating (08:00-16:00) versus the same calorie restriction alone.
#     Reported difference in weight change: -1.8 kg (95% CI -4.0 to 0.4).
d, lo, hi = -1.8, -4.0, 0.4
se = (hi - lo) / (2 * 1.96)
z = d / se
p = 2 * (1 - 0.5 * (1 + math.erf(abs(z) / math.sqrt(2))))
print(f"Liu 2022: difference {d} kg, SE {se:.2f}, z = {z:.2f}, two-sided p ~ {p:.2f}:"
      " no clear added effect of the eating window once calories are matched")
#  57 kcal/day (chamber estimate): static rule 2.7 kg in a year; dynamic 1.3 kg in a year, 2.6 kg eventually
# 151 kcal/day (doubly labelled water estimate): static rule 7.2 kg in a year; dynamic 3.4 kg in a year, 6.9 kg eventually
# Liu 2022: difference -1.8 kg, SE 1.12, z = -1.60, two-sided p ~ 0.11: no clear added effect of the eating window once calories are matched

第一部分说明,每日 57 千卡的差别即使长期持续,按考虑了代谢适应的动态模型,一年内也只对应约 1.3 千克的差别,而且这还是在假定这一差别持续存在的前提下 (Hall et al. 2011)。这不是可以忽略的数字,但远小于「同样热量多减很多脂肪」的流行说法。第二部分是刘等人在广州进行的 12 个月随机试验:139 名肥胖成人都限制热量,一组把进食限定在 8:00–16:00,另一组不限时间。两组体重的差别为 −1.8 千克,95% 置信区间从 −4.0 到 0.4,跨过了零 (Liu et al. 2022)。也就是说,在热量匹配的条件下,进食时间窗本身没有显示出明确的额外减重效果。

证据

不限制热量的限时进食。 洛等人的随机试验让 116 名超重或肥胖成人进行 12 周的 16:8 限时进食(不另外限制热量),与三餐对照组相比体重差别不显著,限时进食组的瘦体重下降略多 (Lowe et al. 2020)。热量匹配的早期限时进食。 萨顿等人在 8 名糖尿病前期男性中进行了一项严格控制的交叉试验:两种安排吃完全相同的食物、体重保持不变,早期限时进食(6 小时窗口,下午 3 点前吃完)五周后,胰岛素敏感性、血压和氧化应激指标改善 (Sutton et al. 2018)。这项研究样本很小,但它提示:进食的时间可能在不改变体重的情况下影响代谢指标,这正是第八章试验要检验的问题。

不能忽略的风险:LDL 胆固醇

证据

曼苏尔等人对低碳水饮食与低脂饮食的随机试验作了荟萃分析,发现低碳水饮食使甘油三酯下降更多、高密度脂蛋白胆固醇升高更多,但低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)也升高更多 (Mansoor et al. 2016)。在个体层面,LDL-C 对高饱和脂肪的生酮饮食的反应差别极大,少数人会出现大幅升高。

LDL-C 与载脂蛋白 B 是动脉粥样硬化性心血管疾病的因果危险因素之一。打算长期采用低碳水或生酮饮食的人,应当在开始前和开始后数周与医生一起检查血脂,包括 LDL-C 与载脂蛋白 B,而不是只看体重或血酮。

注

本章不设体重目标。 本章引用的体重数据只用来说明研究结果的大小,不是任何人的目标。体重的改变不等于健康的改变,追求体重下降本身也可能有害,尤其是对有进食障碍风险的人。

本章小结

生酮饮食治疗难治性儿童癫痫有可靠的随机试验证据;用于 2 型糖尿病有短期获益,长期效果减弱,且必须在医生指导下调整药物。在热量与蛋白质严格匹配的研究中,生酮饮食没有带来胰岛素模型预言的额外脂肪减少;在热量匹配的条件下,限时进食也没有显示明确的额外减重效果,但早期限时进食可能在不改变体重的情况下改善部分代谢指标。生酮饮食可能显著升高部分人的 LDL-C。下一章讨论一个更日常的问题:为什么开始低碳水饮食的头几天,很多人觉得疲乏、心悸或抽筋?

参考文献

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Hall, Kevin D., Kong Y. Chen, Juen Guo, et al. 2016. “Energy Expenditure and Body Composition Changes After an Isocaloric Ketogenic Diet in Overweight and Obese Men.” American Journal of Clinical Nutrition 104 (2): 324–33.
Hall, Kevin D., and Juen Guo. 2017. “Obesity Energetics: Body Weight Regulation and the Effects of Diet Composition.” Gastroenterology 152 (7): 1718–27.
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Mansoor, Nadia, Kathrine J. Vinknes, Marit B. Veierød, and Kjetil Retterstøl. 2016. “Effects of Low-Carbohydrate Diets v. Low-Fat Diets on Body Weight and Cardiovascular Risk Factors: A Meta-Analysis of Randomised Controlled Trials.” British Journal of Nutrition 115 (3): 466–79.
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Fan, Y. (2026). Ketone Metabolism, β-Hydroxybutyrate Signalling and the Bioenergetics of Intermittent Fasting: From the Randle Cycle and Epigenetic Inhibition to Autophagy Kinetics, Read Beside Classical Chinese Fasting Texts [酮体代谢、β-羟丁酸信号转导与间歇性禁食的生物能量学] (Version 1.0.0). 5D Library. https://doi.org/10.5281/zenodo.23753263 · Licensed under Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International (CC BY-NC-ND 4.0).