第二章 mTORC1、AMPK 与 ULK1：营养感应的开关

从「有没有自噬」到「谁来拨开关」

细胞自噬的发现史、大隅良典的酵母实验与 2016 年诺贝尔奖 (The Nobel Assembly at Karolinska Institutet 2016)，以及本书沿用的三点结论——小鼠禁食的自噬时间线不能换算成人的小时数、标志物不等于通量、人体中没有为组织自噬计时的简单标志物 (Klionsky et al. 2021)——本系列第 5 本第二章与第 17 本第四章已经讲过；第 17 本还用程序展示了 AMPK–mTORC1 拨动开关的滞后。

本章问两个新问题：「营养充足」与「能量不足」两种信号怎样汇聚到同一个自噬起始激酶上？「全天候进食把系统锁死在合成态、受损蛋白线性堆积」在什么条件下成立？

mTORC1：生长的总调度

证据

拉普兰特与萨巴蒂尼 2012 年在《细胞》上的综述总结了 mTOR 信号的基本图景 (Laplante and Sabatini 2012)。mTOR 激酶存在于两个复合物中，其中 mTORC1 整合生长因子（包括胰岛素）、细胞能量状态、氧气与氨基酸等多路信号；它活跃时促进蛋白质与脂质的合成、促进生长，同时抑制自噬。雷帕霉素能抑制 mTORC1。

证据

动物研究。 哈里森等人在美国国家衰老研究所的「干预测试计划」中，从约 600 日龄（相当于小鼠的中老年）开始给遗传背景多样的小鼠喂食雷帕霉素，雌雄小鼠的中位与最大寿命都延长了 (Harrison et al. 2009)。这是哺乳动物中药物延长寿命最常被引用的结果之一。它是小鼠的结果；人体中没有任何试验显示雷帕霉素延长寿命或健康寿命。

注

这不是用药建议。 雷帕霉素及其类似物是处方药，用于器官移植后的免疫抑制与某些肿瘤，有感染、口腔溃疡、血脂与血糖异常、伤口愈合延迟等已知不良反应。本书提到它，只为说明 mTORC1 通路与寿命在动物中的联系；书中不讨论、也不建议任何人为了「抗衰老」使用它或其他药物，不给出任何剂量。

ULK1 的磷酸化逻辑

自噬起始的核心是激酶 ULK1（酵母中的 Atg1）。它是 mTORC1 与 AMPK 两路信号的汇合点。

证据

Kim、Kundu、Viollet 与 Guan 2011 年在《自然·细胞生物学》上报告了一个简洁的分子逻辑 (Kim et al. 2011)：葡萄糖缺乏时，AMPK 直接磷酸化 ULK1 的 Ser317 与 Ser777 位点，激活 ULK1、启动自噬；营养充足时，mTORC1 磷酸化 ULK1 的 Ser757 位点，破坏 ULK1 与 AMPK 的结合，从而阻止激活（位点编号按小鼠序列）。这一工作与其他实验室的结果一起，奠定了「AMPK 开、mTORC1 关」的经典图景。

证据

经典图景受到的挑战。 Park、Lee 与 Kim 2023 年在《自然·通讯》上报告，在葡萄糖饥饿等能量应激下，AMPK 的激活反而抑制 ULK1 及其下游 Atg14–Vps34 信号对自噬的急性诱导；在线粒体功能障碍造成能量不足时，这种抑制在氨基酸饥饿下仍然存在 (Park et al. 2023)。他们认为 AMPK 的作用是约束突然的自噬诱导、同时保护自噬机器不被降解，帮助细胞度过能量危机。这些都是细胞实验；它们与经典图景如何调和，仍是开放的问题。

两种图景对「能量低谷开启自噬」的推论很不一样。下面的程序把它们写成同一个小模型的不同版本。

推导

营养信号 $n$ （氨基酸与胰岛素）与能量应激 $e$ 是两个独立的输入，各在 0 到 1 之间。mTORC1（ $M$ ）由营养驱动、受 AMPK 抑制；AMPK（ $A$ ）由能量应激驱动、受 mTORC1 抑制：

$\frac{dM}{dt} = \frac{n}{1 + (A/0.4)^4} – M,\qquad \frac{dA}{dt} = \frac{e}{1 + (M/0.4)^4} + 0.02 – A.$

ULK1 的活性按 Kim 等人的逻辑写成 $U = A/(A + 3M + 0.1)$ （模型 A）；去掉两条交叉抑制得到模型 B；按 Park 等人的结果把 AMPK 移到分母、另设固定的基础驱动 0.3，得到模型 C： $U = 0.3/(0.3 + 3M + 0.1 + A)$ 。所有参数都是示意性的。

推导

# mTORC1 (M) and AMPK (A) with steep mutual inhibition; inputs n (nutrients), e (energy stress).
# ULK1: model A = A/(A + 3M + 0.1) (Kim et al. 2011); B = A without cross-inhibition;
# C = 0.3/(0.3 + 3M + 0.1 + A), AMPK restraining ULK1 (after Park et al. 2023). Illustrative.
def steady(n, e, cross, h=4, dt=0.01, T=40.0):
    M = A = 0.2
    for _ in range(int(T / dt)):
        im = 1 / (1 + (A / 0.4) ** h) if cross else 1.0
        ia = 1 / (1 + (M / 0.4) ** h) if cross else 1.0
        M, A = M + (n * im - M) * dt, A + (e * ia + 0.02 - A) * dt
    return M, A

def ulk1(n, e, cross, variant=False):
    M, A = steady(n, e, cross)
    return 0.3 / (0.3 + 3 * M + 0.1 + A) if variant else A / (A + 3 * M + 0.1)

E = (0.0, 0.25, 0.5, 0.75, 1.0)
print("ULK1 activity; columns: energy stress e = " + "  ".join(f"{e:4.2f}" for e in E))
for title, cross, var in (("A mutual inhibition", True, False), ("B no cross-inhibition",
                          False, False), ("C AMPK restrains ULK1", True, True)):
    for n in (1.0, 0.5, 0.0):
        print(f"  {title:22s} n = {n:3.1f}:  " + "  ".join(f"{ulk1(n, e, cross, var):4.2f}"
                                                    for e in E))
# ULK1 activity; columns: energy stress e = 0.00  0.25  0.50  0.75  1.00
#   A mutual inhibition    n = 1.0:  0.01  0.01  0.01  0.01  0.86
#   A mutual inhibition    n = 0.5:  0.01  0.06  0.51  0.79  0.88
#   A mutual inhibition    n = 0.0:  0.17  0.73  0.84  0.89  0.91
#   B no cross-inhibition  n = 1.0:  0.01  0.08  0.14  0.20  0.25
#   B no cross-inhibition  n = 0.5:  0.01  0.14  0.25  0.32  0.39
#   B no cross-inhibition  n = 0.0:  0.17  0.73  0.84  0.89  0.91
#   C AMPK restrains ULK1  n = 1.0:  0.09  0.09  0.09  0.09  0.20
#   C AMPK restrains ULK1  n = 0.5:  0.16  0.15  0.23  0.24  0.21
#   C AMPK restrains ULK1  n = 0.0:  0.71  0.45  0.33  0.26  0.21

模型 A（相互抑制）给出一个很陡的开关：营养信号为 1 时，能量应激从 0 升到 0.75，ULK1 活性始终约为 0.01，到 1.00 才突然跳到 0.86；营养信号降到 0.5 时，中等的能量应激（0.5）就能把它打开（0.51）。模型 B（没有相互抑制）是平缓的：同样是营养信号为 1、能量应激为 1，ULK1 只到 0.25。相互抑制把一个渐变的输入变成了接近全或无的输出，这正是第 17 本所说双稳态开关的来源。

模型 C 的结论则相反：营养充足而能量应激最强时，ULK1 只有 0.20；营养撤除而没有能量应激时，ULK1 达到 0.71，是表中的最高值；在营养撤除的条件下再加上能量应激，ULK1 反而下降到约 0.2。也就是说，如果 Park 等人的结果在组织中同样成立，那么开启自噬的主要信号是氨基酸与胰岛素的撤除（mTORC1 关闭），而不是能量低谷本身。

注

一个模型不能裁决生物学争论。 程序只说明：「周期性能量低谷定期开启自噬」这一推论，取决于 AMPK 对 ULK1 是激活还是约束，而这正是目前细胞生物学中有争议的地方。两种结果都来自培养细胞；它们在人体肌肉、肝脏或大脑中的意义尚不清楚。

「锁死在合成态」：一个需要条件的推论

作者框架的另一部分说：全天候进食使 mTORC1 一直活跃、自噬一直关闭，受损蛋白因此线性堆积；而周期性的能量低谷能定期开启清理。这是一个关于质量平衡的说法，可以写成一个方程来检验。

推导

受损蛋白 $D$ 以恒定速率 $p$ 产生，被两部分清除：始终存在的基础清除 $b$ （蛋白酶体、基础自噬等），以及随空腹时间开启的诱导性清除 $c\,u(t)$ ：

$\frac{dD}{dt} = p – \bigl(b + c\,u(t)\bigr) D,\qquad u = \frac{1}{1 + e^{-(h – H_{50})/1.5}},$

其中 $h$ 是距上一餐的小时数， $H_{50} = 12$ 小时是一个假设，不是测得的人体数值。所有进食安排的最长夜间空腹都不超过 16 小时（本系列第 5、17 本的规则）。表中的数值是最后一周的平均损伤，相对于「没有诱导性清除」时的稳态 $p/b$ 。

推导

# dD/dt = p - (b + c u(t)) D; u switches on with hours since the last meal, H50 = 12 h assumed
# (not a measured human value). Longest overnight fast 16 h. Illustrative, uncalibrated.
import math

SCHEDULES = {"grazing: 6 meals in 15 h (9 h fast)": (7, 10, 13, 16, 19, 22),
             "3 meals in 12 h (12 h fast)": (7, 13, 19),
             "2 meals in 10 h (14 h fast)": (9, 19),
             "2 meals in 8 h (16 h fast)": (11, 19)}

def u_of(h_of_day, meals, h50):
    since = min((h_of_day - m) % 24 for m in meals)      # hours since the last meal
    return 1 / (1 + math.exp(-(since - h50) / 1.5))

def mean_damage(meals, b, c, h50=12.0, days=60, dt=0.02):
    D, last = 0.0, []                                    # p = 1 per hour
    for i in range(int(days * 24 / dt)):
        D += (1.0 - (b + c * u_of((i * dt) % 24, meals, h50)) * D) * dt
        if i * dt >= (days - 7) * 24: last.append(D)
    return sum(last) / len(last)

print("mean damage in the last week, relative to no inducible clearance (D = p / b)")
print(" schedule                              | c/b = 0.5 | c/b = 2 | c/b = 5 | c/b = 2, H50 14 h")
B = 0.01
for name, meals in SCHEDULES.items():
    row = [mean_damage(meals, B, k * B) * B for k in (0.5, 2, 5)]
    alt = mean_damage(meals, B, 2 * B, h50=14.0) * B
    print(f" {name:37s} |   {row[0]:5.2f}   |  {row[1]:5.2f}  |  {row[2]:5.2f}  |   {alt:5.2f}")
# Linear piling-up needs zero basal clearance:
for b in (0.0, 0.001, 0.01):
    d30 = mean_damage((7, 13, 19), b, 0.0, days=30); d60 = mean_damage((7, 13, 19), b, 0.0)
    print(f"b = {b:5.3f}, no inducible clearance: mean D, days 24-30 = {d30:6.1f};"
          f" days 54-60 = {d60:6.1f}")
# mean damage in the last week, relative to no inducible clearance (D = p / b)
#  schedule                              | c/b = 0.5 | c/b = 2 | c/b = 5 | c/b = 2, H50 14 h
#  grazing: 6 meals in 15 h (9 h fast)   |    1.00   |   0.98  |   0.96  |    1.00
#  3 meals in 12 h (12 h fast)           |    0.98   |   0.92  |   0.82  |    0.97
#  2 meals in 10 h (14 h fast)           |    0.95   |   0.82  |   0.64  |    0.91
#  2 meals in 8 h (16 h fast)            |    0.92   |   0.74  |   0.53  |    0.84
# b = 0.000, no inducible clearance: mean D, days 24-30 =  636.0; days 54-60 = 1356.0
# b = 0.001, no inducible clearance: mean D, days 24-30 =  470.0; days 54-60 =  742.0
# b = 0.010, no inducible clearance: mean D, days 24-30 =   99.8; days 54-60 =  100.0

程序给出三点结论。第一，线性堆积需要基础清除严格为零。只要 $b > 0$ ，没有任何诱导性清除时，损伤也会趋向一个平台 $p/b$ ： $b = 0.01$ 每小时时，第 24–30 天与第 54–60 天的平均损伤都约为 100；只有 $b = 0$ 时，损伤才从 636 线性增加到 1,356。 $b$ 很小（0.001）时，损伤在两个月内仍在上升，但这是在缓慢趋向一个很高的平台，而不是无限堆积。

第二，空腹窗口改变的是平台的高低。诱导性清除与基础清除之比 $c/b$ 为 2 时，16 小时空腹的安排使平均损伤降到少量多餐的约 74%； $c/b$ 为 0.5 时只降到 92%； $c/b$ 为 5 时降到 53%。也就是说，「间歇进食能清除多少损伤」完全取决于一个我们在人体中不知道的比值。

第三，结论对开关时间的假设很敏感。把 $H_{50}$ 从 12 小时改为 14 小时，同样 $c/b = 2$ 时，16 小时空腹的效果从 0.74 减弱到 0.84，12 小时空腹几乎没有效果（0.97）。

假说 · 尚未验证

进食间隔与组织蛋白损伤的平台（尚未确立）。如果诱导性自噬对受损蛋白的清除在人体中是有意义的，那么在总热量与营养组成相同的条件下，把夜间空腹从 12 小时延长到 14–16 小时（不超过 16 小时），应当使骨骼肌中可测量的受损蛋白（例如羰基化蛋白或泛素化聚集体）在数周内降到一个较低的新平台，并且在加入溶酶体通量测定时，这一差别伴随着更高的自噬通量。如果平台没有变化，或者只有静态标志物变化而通量不变，这一假说就被削弱。这是需要在有医学监督的研究中检验的设想，不是对读者延长空腹的建议。

注

为什么这里写成假说。 年龄相关的自噬失能已被列为衰老标志之一 (López-Otı́n et al. 2023)，但「普通人每天多空腹几个小时能显著清除组织中的受损蛋白」在人体中没有直接证据。第 17 本已经说明，人体内缺乏为自噬计时的标志物；本章的模型只指出这个问题依赖哪些需要测量的量（基础清除、诱导性清除、开关时间），而不能替代测量。

本章小结

mTORC1 整合营养与生长信号，促进合成、抑制自噬；雷帕霉素延长小鼠寿命，但这不是人体证据，也不是用药理由。ULK1 是 mTORC1 与 AMPK 两路信号的汇合点：在经典图景中 AMPK 激活、mTORC1 抑制 ULK1，相互抑制使开关接近全或无；而 2023 年的细胞研究提示 AMPK 在能量应激下可能约束 ULK1，此时开启自噬的主要信号是营养撤除。「全天候进食使受损蛋白线性堆积」只在基础清除为零时成立；一般情况下损伤趋向平台，空腹窗口改变的是平台高低，其大小取决于人体中尚未测量的参数。下一章讨论另一类「低剂量的好处」：毒物兴奋效应。

参考文献

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Kim, Joungmok, Mondira Kundu, Benoit Viollet, and Kun-Liang Guan. 2011. “AMPK and mTOR Regulate Autophagy Through Direct Phosphorylation of Ulk1.” Nature Cell Biology 13 (2): 132–41. https://doi.org/10.1038/ncb2152.

Klionsky, Daniel J. et al. 2021. “Guidelines for the Use and Interpretation of Assays for Monitoring Autophagy (4th Edition).” Autophagy 17 (1): 1–382. https://doi.org/10.1080/15548627.2020.1797280.

Laplante, Mathieu, and David M. Sabatini. 2012. “mTOR Signaling in Growth Control and Disease.” Cell 149 (2): 274–93. https://doi.org/10.1016/j.cell.2012.03.017.

López-Otı́n, Carlos, Maria A. Blasco, Linda Partridge, Manuel Serrano, and Guido Kroemer. 2023. “Hallmarks of Aging: An Expanding Universe.” Cell 186 (2): 243–78. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.11.001.

Park, J.-M., D.-H. Lee, and D.-H. Kim. 2023. “Redefining the Role of AMPK in Autophagy and the Energy Stress Response.” Nature Communications 14: 2994. https://doi.org/10.1038/s41467-023-38401-z.

The Nobel Assembly at Karolinska Institutet. 2016. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2016: Press Release. 3 October 2016.

Fan, Y. (2026). Ageing Kinetics, the mTOR-AMPK Autophagy Switch and Hormesis: From the Gompertz Mortality Law and Mitohormesis to Cardiorespiratory Fitness Epidemiology, Read Beside Classical Chinese Longevity Philosophy [衰老动力学、mTOR-AMPK自噬开关与毒物兴奋效应的生物数学模型] (Version 1.0.0). 5D Library. https://doi.org/10.5281/zenodo.23770092 · Licensed under Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International (CC BY-NC-ND 4.0).