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第二章 心脏与大脑为什么用酮体：维奇的热力学假说及其边界

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第二章 心脏与大脑为什么用酮体：维奇的热力学假说及其边界

一个看似矛盾的结果

上一章算出，按每分子氧计算，酮体产生的 ATP 少于葡萄糖。可是在一些实验中，给心脏同时提供酮体与葡萄糖，心脏做功更多而耗氧并不相应增加。理查德·维奇等人用线粒体的热力学来解释这一现象 (Sato et al. 1995; Veech et al. 2001; Veech 2004)。本章用能斯特方程把这一论证算出来，然后说明它在人体中的证据有多少。

能量从哪里来：氧化还原跨度

线粒体呼吸链把电子从 NADH 传给氧，沿途把质子泵出内膜，再利用质子回流合成 ATP。能量的「水头」取决于电子供体与受体之间的氧化还原电位差。一个电对的电位由能斯特方程给出：

E=E0′−RTnFln⁡[还原型][氧化型]E = E^{0\prime} – \frac{RT}{nF}\ln\frac{[\text{还原型}]}{[\text{氧化型}]}

nn 是转移的电子数，FF 是法拉第常数。电子对从 NADH 移到辅酶 Q 所释放的自由能为：

ΔG=−nF(EQ−ENAD)\Delta G = -nF\,(E_{\text{Q}} – E_{\text{NAD}})

ATP 水解的自由能则取决于 ATP、ADP 与无机磷酸的浓度：

ΔGATP=ΔG0′+RTln⁡[ADP][Pi][ATP]\Delta G_{\text{ATP}} = \Delta G^{0\prime} + RT\ln\frac{[\text{ADP}][\text{P}_\text{i}]}{[\text{ATP}]}

维奇的论证有两步。第一，酮体的代谢使线粒体内游离的 NAD 电对更还原（NADH/NAD+ 比值升高），同时使辅酶 Q 电对更氧化，于是两者之间的电位差增大，每对电子能做的功更多。第二，在灌流心脏中，同时测得的 ATP 水解自由能（以绝对值计）也增大了 (Sato et al. 1995; Veech 2004)。

注

辅酶 Q 的状态是怎样「看」到的。 在这类实验中，辅酶 Q 电对的氧化还原状态通常不是直接测量的，而是由组织中琥珀酸与延胡索酸的比值推算：琥珀酸脱氢酶（复合物 II）把琥珀酸/延胡索酸电对与辅酶 Q 电对联系起来，假定它接近平衡，就可以用前者代表后者。这一假定本身是推算链条中的一环，并非直接观察。

推导

用能斯特方程比较两种状态。各浓度比值都是示意性的，只用来表现维奇等人报告的变化方向，不是他们测得的数值。

# Veech's thermodynamic argument, computed with the Nernst equation. Every concentration ratio below
# is ILLUSTRATIVE: chosen only to show the direction of change Veech and colleagues reported in the
# working perfused rat heart (Sato et al. 1995; Veech 2004), not their measured values.
#   E = E0' - (R T / n F) ln([reduced]/[oxidised])          (n = 2 electrons)
#   Delta G of the electron pair moved from NADH to coenzyme Q:  dG = -n F (E_Q - E_NAD)
#   Free energy of ATP hydrolysis:  dG_ATP = dG0' + R T ln([ADP][Pi]/[ATP])
import math
R, T, F = 8.314, 310.15, 96485.0
RT = R * T / 1000                       # kJ/mol
E0_NAD, E0_FUM = -0.320, 0.031          # volts at pH 7: NAD+/NADH and fumarate/succinate
# The Q couple is not measured directly in such experiments; it is commonly inferred from the
# fumarate/succinate ratio, on the assumption that succinate dehydrogenase (complex II) keeps the
# two couples close to equilibrium.
def E(E0, red_over_ox, n=2):
    return E0 - (R * T / (n * F)) * math.log(red_over_ox)

def dG_ATP(atp_mM, adp_uM, pi_mM, dG0=-30.5):
    return dG0 + RT * math.log((adp_uM * 1e-6) * (pi_mM * 1e-3) / (atp_mM * 1e-3))

states = {   # mitochondrial free [NADH]/[NAD+], [succinate]/[fumarate], cytosolic free ADP (uM), Pi (mM)
    "glucose only":         dict(nadh_nad=0.05, succ_fum=1.5, adp=60, pi=3.0),
    "glucose + ketones":    dict(nadh_nad=0.15, succ_fum=0.7, adp=40, pi=1.5),
}
print("state              E(NAD) mV  E(Q, via fumarate) mV  span mV  dG of span kJ/mol  dG_ATP kJ/mol")
for name, s in states.items():
    e_nad = E(E0_NAD, s["nadh_nad"]); e_q = E(E0_FUM, s["succ_fum"])
    span = e_q - e_nad
    dg_span = -2 * F * span / 1000
    g_atp = dG_ATP(8.0, s["adp"], s["pi"])
    print(f"{name:18s} {e_nad * 1000:9.0f} {e_q * 1000:21.0f} {span * 1000:8.0f} {dg_span:18.1f} {g_atp:14.1f}")
print(f"each 10-fold change in [NADH]/[NAD+] moves E(NAD) by {R * T / (2 * F) * math.log(10) * 1000:.1f} mV")
print(f"each 10-fold change in [ADP][Pi] moves dG_ATP by {RT * math.log(10):.1f} kJ/mol")
# state              E(NAD) mV  E(Q, via fumarate) mV  span mV  dG of span kJ/mol  dG_ATP kJ/mol
# glucose only            -280                    26      306              -59.0          -58.1
# glucose + ketones       -295                    36      330              -63.8          -60.9
# each 10-fold change in [NADH]/[NAD+] moves E(NAD) by 30.8 mV
# each 10-fold change in [ADP][Pi] moves dG_ATP by 5.9 kJ/mol

在这组示意数字中，NADH/NAD+ 比值升高三倍、琥珀酸/延胡索酸比值降低一半，使 NAD 与 Q 之间的电位差从 306 mV 增大到 330 mV，每对电子的自由能从 −59.0 增加到 −63.8 kJ/mol；同时，游离 ADP 和无机磷酸的降低使 ATP 水解自由能从 −58.1 变为 −60.9 kJ/mol。程序最后两行给出两条有用的经验关系：NADH/NAD+ 每变化十倍，电位移动约 31 mV；ADP 与无机磷酸的乘积每变化十倍，ATP 水解自由能移动约 5.9 kJ/mol。

这个计算说明了维奇论证的内部逻辑：酮体的优势如果存在，不在于每分子氧产生更多的 ATP（它产生得更少），而在于改变了电对的氧化还原状态和 ATP 水解自由能。它也说明这一论证对浓度比值非常敏感：几倍的比值变化就能产生几十毫伏的差别，而这些比值在活体组织中很难准确测量。

证据在哪里，边界在哪里

证据

大鼠灌流心脏。 佐藤等人在离体工作心脏模型中发现，在葡萄糖之外加入酮体（或加入胰岛素），心脏的水力做功增加，而耗氧量没有相应增加，即心脏做功的效率提高；同时测得的 NAD 电对更还原、辅酶 Q 电对更氧化，ATP 水解自由能增大 (Sato et al. 1995)。这是维奇假说最直接的实验基础。

证据

人体心脏。 尼尔森等人在慢性心力衰竭患者中静脉输注 BHB，发现心输出量明显增加，心肌的外部做功效率没有降低 (Nielsen et al. 2019)。不过，这一效应中有多少来自心肌能量转换的改善，有多少来自外周血管扩张、后负荷降低，仍有讨论；它也不说明口服酮体或生酮饮食在健康人中有同样的作用。

证据

运动表现。 考克斯等人发现，训练有素的自行车运动员在碳水化合物之外饮用酮酯后，30 分钟计时骑行的距离略有增加 (Cox et al. 2016)；而莱基等人在职业自行车运动员中发现，饮用酮二酯反而使计时赛成绩变差，并伴有胃肠不适 (Leckey et al. 2017)。总体而言，外源性酮体对运动表现的作用不一致，取决于剂型、剂量、运动类型和是否同时摄入碳水化合物。本书不给任何酮酯或酮盐产品的剂量。

所以，维奇假说的现状可以概括为：它在离体心脏中有实验基础，内部逻辑是一致的；但它依赖于难以在活体中准确测量的浓度比值，在人体大脑与运动表现中的证据不一致。「酮体是超级燃料」这种说法，远远超出了证据。

假说 · 尚未验证

氧化还原跨度假说在人体中的可检验推论（尚未确立）。如果酮体确实通过增大线粒体氧化还原跨度而提高心肌的做功效率，那么在健康人中，把血中 BHB 提高到约 1–2 mmol/L（通过禁食或静脉输注，而非饮食推荐），在心脏负荷与外周血管阻力保持相同的条件下，用正电子发射断层成像测得的心肌外部做功效率应当提高。如果在严格控制负荷后效率没有变化，这一假说在人体中就被削弱。

本章小结

维奇的热力学论证并不主张酮体每分子氧产生更多 ATP，而是主张酮体改变了线粒体电对的氧化还原状态和 ATP 水解自由能。能斯特方程显示，这一论证在逻辑上成立，但对浓度比值高度敏感。离体心脏的证据支持它，人体心脏的证据方向一致但机制未定，运动表现的证据互相矛盾。下一章转向酮体的另一种身份：信号分子。

参考文献

Cox, Pete J., Tom Kirk, Tom Ashmore, et al. 2016. “Nutritional Ketosis Alters Fuel Preference and Thereby Endurance Performance in Athletes.” Cell Metabolism 24 (2): 256–68.
Leckey, Jill J., Megan L. Ross, Marc Quod, John A. Hawley, and Louise M. Burke. 2017. “Ketone Diester Ingestion Impairs Time-Trial Performance in Professional Cyclists.” Frontiers in Physiology 8: 806.
Nielsen, Roni, Niels Møller, Lars C. Gormsen, et al. 2019. “Cardiovascular Effects of Treatment with the Ketone Body 3-Hydroxybutyrate in Chronic Heart Failure Patients.” Circulation 139 (18): 2129–41.
Sato, Kenji, Yoshihiro Kashiwaya, C. A. Keon, et al. 1995. “Insulin, Ketone Bodies, and Mitochondrial Energy Transduction.” FASEB Journal 9 (8): 651–58.
Veech, Richard L. 2004. “The Therapeutic Implications of Ketone Bodies: The Effects of Ketone Bodies in Pathological Conditions: Ketosis, Ketogenic Diet, Redox States, Insulin Resistance, and Mitochondrial Metabolism.” Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids 70 (3): 309–19.
Veech, Richard L., Britton Chance, Yoshihiro Kashiwaya, Henry A. Lardy, and Jr. Cahill George F. 2001. “Ketone Bodies, Potential Therapeutic Uses.” IUBMB Life 51 (4): 241–47.

Fan, Y. (2026). Ketone Metabolism, β-Hydroxybutyrate Signalling and the Bioenergetics of Intermittent Fasting: From the Randle Cycle and Epigenetic Inhibition to Autophagy Kinetics, Read Beside Classical Chinese Fasting Texts [酮体代谢、β-羟丁酸信号转导与间歇性禁食的生物能量学] (Version 1.0.0). 5D Library. https://doi.org/10.5281/zenodo.23753263 · Licensed under Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International (CC BY-NC-ND 4.0).