第九章 16:8 饮食与注意力的预注册交叉试验

为什么要预注册

如果在看到数据之后才决定分析方法，一项研究几乎可以得出任何结论。预注册在招募任何受试者之前，就把问题、结局、样本量、分析方法和解读结果的规则固定下来并公开。本章就是这样一份文件，针对本书反复回到的问题：对健康成年人，16:8 进食时间表会不会改变持续注意力？它按照试验方案的 SPIRIT 指南组织 (Chan et al. 2013)，并将按照 CONSORT 交叉试验扩展版报告 (Dwan et al. 2019)。

设计

一项随机、两阶段交叉试验。每位受试者在两种时间表下各度过四周，顺序随机，中间以两周的习惯饮食作为洗脱期。

要素	规定
干预	16:8 进食：所有食物和含热量饮料都在 11:00 至 19:00 之间，不要求改变吃什么、吃多少
对照	习惯饮食，进食窗口至少 12 小时，21:00 前结束
阶段	每阶段 4 周，两阶段之间洗脱 2 周
分配	按 1:1 分配到两种顺序，计算机生成，区组大小不定，入组前隐藏
盲法	无法对受试者设盲；结局测试自动进行、由软件评分；分析者在分析代码冻结前不知道时间表的标签
场景	自由生活条件，通过研究用手机应用远程测试，另有两次门诊访视

选择 11:00–19:00 窗口，是为了让上午晚些时候的测试正好落在 16 小时断食的末尾，并让两个阶段的晚餐和睡眠时间相近。

受试者

纳入标准。 25–60 岁成年人；体重指数 18.5–30 kg/m²；规律睡眠，每晚至少 6 小时；习惯进食窗口 12 小时或以上；能使用研究应用。

排除标准。 任何类型的糖尿病，或使用任何降血糖药物；使用 SGLT2 抑制剂；怀孕、计划怀孕或哺乳；现在或过去有进食障碍，或在经过验证的进食障碍问卷上筛查阳性；肾病、肝病、痛风、心脏病或晕厥史；研究期间倒班工作或跨越两个以上时区旅行；目前规律实行时限进食或断食；规律使用酮体或 NAD⁺ 前体补充剂；研究医生判断断食不安全的任何情况。

结局

主要结局。 每天 10:30 在研究应用上进行的 3 分钟精神运动警觉测试中的失误次数（反应慢于 355 毫秒）(Basner et al. 2011)，取每个阶段最后 7 天的平均值。

次要结局。

每个阶段最后 7 天 10:30 的指尖血β-羟丁酸（操作检验）。
同一测试的平均反应时。
10:30 的饥饿感（0–10）以及正性和负性情绪（经过验证的简版量表）。
腕戴活动记录仪测得的睡眠时长。
不良事件，包括第八章定义的每一种警示症状。

假说

H1（主要）。 与习惯饮食相比，16:8 进食使上午晚些时候的失误减少，幅度至少达到值得关注的最小效应。

H2（操作检验）。 16:8 期间上午晚些时候的β-羟丁酸高于习惯饮食期间。

H3（机制，次要）。 在 16:8 期间，扣除前一晚睡眠的影响后，受试者当天的β-羟丁酸能预测当天更少的失误。（第三章预测它不能。）

H4（害处，次要）。 16:8 期间 10:30 的饥饿感和负性情绪更高。

样本量

值得关注的最小效应是个体内标准化效应 $d_z = 0.30$ ：在一项 3 分钟测试上更小的效应，不值得为它改变日常作息。取双侧 α = 0.05、把握度 90%：

推导

import random
from statistics import NormalDist, mean, stdev

z = NormalDist().inv_cdf
alpha, power = 0.05, 0.90
d_z = 0.30      # smallest effect of interest, within-person standardised
# normal-approximation formula plus a small correction for the t distribution
n = ((z(1 - alpha / 2) + z(power)) / d_z) ** 2 + z(1 - alpha / 2) ** 2 / 2
print(f"completers needed: {n:.1f} -> {int(n) + 1}")
print(f"to enrol, allowing 20% drop-out: {round((int(n) + 1) / 0.8)}")

# Check by simulation: 2,000 crossover trials with 120 completers and a true effect of d_z = 0.30.
rng = random.Random(9)
hits = 0
for _ in range(2000):
    diffs = [rng.gauss(d_z, 1) for _ in range(120)]
    se = stdev(diffs) / len(diffs) ** 0.5
    hits += abs(mean(diffs) / se) > 1.980        # two-sided t test, 119 degrees of freedom
print(f"simulated power with 120 completers: {hits / 2000:.3f}")
# completers needed: 118.7 -> 119
# to enrol, allowing 20% drop-out: 149
# simulated power with 120 completers: 0.898

试验将招募 150 名受试者，以保证至少 120 人完成。

分析计划

主要分析纳入所有完成两个阶段数据的随机化受试者。每个阶段最后 7 天的平均失误次数用线性混合模型分析，时间表、阶段和顺序为固定效应，受试者为随机效应；关心的估计量是习惯饮食与 16:8 之差（正值 = 16:8 时失误更少），用差值的个体内标准差标准化，并给出 95% 置信区间。洗脱期以及只使用每个阶段的最后一周，用来防范延滞效应；顺序效应将被报告。敏感性分析用多重插补纳入全部受试者。H3 用 16:8 期间每日数据的多层模型分析。其他分析都不作为验证性分析报告。

写成代码的判定规则

结果将按照下面这条现在就固定下来的规则解读。

推导

SESOI = 0.30          # smallest within-person effect worth having, in standard deviations

def verdict(lo, hi):
    """lo, hi: 95% confidence interval of (lapses on habitual eating - lapses on 16:8), standardised.
    Positive = fewer lapses on 16:8."""
    if lo > 0:
        return "benefit supported"
    if hi < 0:
        return "harm: attention worse on 16:8"
    if hi < SESOI:
        return "benefit refuted: an effect worth having is ruled out"
    return "inconclusive: the study could not tell"

examples = {"result A": (0.08, 0.44), "result B": (-0.12, 0.25), "result C": (-0.20, 0.41),
            "result D": (-0.48, -0.07)}
for name, (lo, hi) in examples.items():
    print(f"{name}  CI [{lo:+.2f}, {hi:+.2f}] -> {verdict(lo, hi)}")
# result A  CI [+0.08, +0.44] -> benefit supported
# result B  CI [-0.12, +0.25] -> benefit refuted: an effect worth having is ruled out
# result C  CI [-0.20, +0.41] -> inconclusive: the study could not tell
# result D  CI [-0.48, -0.07] -> harm: attention worse on 16:8

示例是编造的，用来演示每种结果会被怎样解读：

流行说法得到支持，只有当整个区间都在零以上。
流行说法被推翻，如果区间排除了任何达到 0.30 的益处：16:8 也许仍因其他原因有用，但不是因为它让上午的注意力更敏锐。
害处：如果区间整个在零以下，就作为害处报告。
结论不明的结果如实报告为结论不明，而不是「有趋势」。

本书自己的预测（第六章）是结果 B：没有值得关注的效应。

安全

受试者以书面形式和在应用中收到第八章的停止规则。研究医生每周审查全部不良事件。在一周内出现两天警示症状或任何晕厥的受试者，停止 16:8 时间表并接受随访；其数据按随机分组分析。如果 16:8 期间严重不良事件比习惯饮食期间更频繁，独立安全委员会将终止试验。

伦理、登记与利益冲突

在获得独立研究伦理委员会批准并在公开临床试验登记平台登记之前，试验不会招募任何人；批准编号和登记号将写入本书下一版。试验遵循《赫尔辛基宣言》(World Medical Association 2025)。每位受试者签署书面知情同意书，可以随时退出而无需说明理由。受试者因付出的时间获得报酬，报酬与是否完成断食时间表无关。

利益披露

作者及 5D Library 所在集团运营 ketohackers.com 与 nadplusnadplus.com 两个分别关于生酮饮食与 NAD⁺ 的网站，因此与本试验的主题有直接的商业利益关系。为限制这种利益的影响：研究方案、分析代码和判定规则在招募前公开；分析由独立于集团的统计人员完成；无论结果如何，方案、材料、匿名数据和代码都将公开。试验中不使用、也不提及集团或任何其他公司的产品。

这项试验不能说明什么

它不能说明断食是否影响大脑的长期健康、自噬或衰老；四周时间和一项反应时测试不是为这些问题设计的。它检验的是一种时间表，对象是自愿参加的健康成年人，其中许多人本来就对断食感兴趣。阴性结果并不表明 16:8 毫无用处；它表明的是，16:8 不能把上午的注意力提高到值得关注的程度。无论结果如何，都会公开，本书的下一版也将据此修改。

参考文献

Basner, Mathias, Daniel Mollicone, and David F. Dinges. 2011. “Validity and Sensitivity of a Brief Psychomotor Vigilance Test (PVT-B) to Total and Partial Sleep Deprivation.” Acta Astronautica 69 (11–12): 949–59.

Chan, An-Wen, Jennifer M. Tetzlaff, Douglas G. Altman, et al. 2013. “SPIRIT 2013 Statement: Defining Standard Protocol Items for Clinical Trials.” Annals of Internal Medicine 158 (3): 200–207.

Dwan, Kerry, Tianjing Li, Douglas G. Altman, and Diana Elbourne. 2019. “CONSORT 2010 Statement: Extension to Randomised Crossover Trials.” BMJ 366: l4378.

World Medical Association. 2025. “World Medical Association Declaration of Helsinki: Ethical Principles for Medical Research Involving Human Participants.” JAMA 333 (1): 71–74.

Fan, Y. (2026). Fasting, Ketones and the Metabolic Basis of Attention: Autophagy, β-Hydroxybutyrate and the Bioenergetics of Intermittent Fasting [断食、酮体与注意力的代谢基础] (Version 1.0.0). 5D Library. https://doi.org/10.5281/zenodo.23684203 · Licensed under Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International (CC BY-NC-ND 4.0).